Dra. Liliana Quintanar Vera

 

Research group website
https://qbiclab.org/

Doctorado:
Doctorado en Química (Ph.D.), Universidad de Stanford, EUA, 2004

Posdoctorado:
Departamento de Neurociencias, Instituto de Fisiología Celular, UNAM, 2005

Estancia Sabática:
Departamento de Biología, Instituto tecnológico de Massachusetts, EUA, 2014-2015 

Tel.: +52 55 5747
lilianaq@cinvestav.mx

 

Temas de Investigación 

En nuestro grupo de investigación aplicamos conocimientos de espectroscopia bio-inorgánica para estudiar interacciones metal-proteína que son relevantes en el desarrollo de enfermedades degenerativas asociadas a la agregación de proteínas. En los últimos años, hemos estudiado la interacción del cobre con proteínas implicadas en enfermedades neurodegenerativas (como el Alzheimer, el Parkinson y las enfermedades priónicas) y degenerativas (como las cataratas y la diabetes tipo 2). En particular, hemos estudiado los siguientes sistemas: péptido beta amilolide, alfa-sinucleína, proteína prion, las proteínas gama-cristalinas y la amilina o polipéptido amiloide del islote asociada a la diabetes tipo 2.

 En todos estos sistemas nos interesa entender cómo se une el metal a estas proteínas y cuáles son los determinantes moleculares que dictan su coordinación del cobre. Dado que los sitios de unión a cobre se encuentran en regiones no estructuradas o intrínsicamente desordenadas de estas proteínas, estudiamos cómo impacta la unión del metal en su plegamiento y propiedades de agregación, los cuales son claves para entender el impacto del cobre en la formación de agregados proteicos que están implicados en la etiología de cada enfermedad. Por último, dado que el cobre es un metal activo redox, capaz de activar oxígeno y catalizar su reducción, nos planteamos la pregunta de cómo es la actividad redox de los complejos cobre-proteína implicados en estas enfermedades. Al resolver los detalles moleculares del ciclo redox de estos complejos y su reacción con oxígeno, podremos determinar el papel que juega su actividad redox en la función de estas proteínas y/o en el estrés oxidativo y la muerte celular asociadas a cada enfermedad. Este trabajo sentará las bases para el desarrollo de moléculas con potencial terapéutico en estas enfermedades.

 

INVESTIGACIÓN

A continuación se resumen las contribuciones de nuestro trabajo a la comprensión de cada sistema:

Cobre y proteína prion

El evento clave asociado a la propagación de la enfermedades priónicas es la conversión de la proteína prion celular a su isoforma infecciosa llamada scrapie. Nuestro grupo de investigación ha contribuído a la comprensión de cómo se une el cobre a una región de la proteína que es importante para dicha conversión. En particular, hemos elucidado cómo se coordina el cobre a los sitios de His96 e His111, usando una combinación de herramientas espectroscópicas y cálculos de estructura electrónica. Nuestro grupo fue el primero en señalar que, dada la dependencia del sitio de His111 con el pH, la unión de Cu(II) y Cu(I) a este sitio da lugar a diferentes modos de coordinación. Hemos también establecido la diferencia en reactividad de estos dos complejos, y hemos determinado que las metioninas 109 y 112, aunque no participan en la coordinación del Cu(II), sí son importantes en la reducción del sitio y la unión a Cu(I). Nuestro trabajo ha definido los rasgos estructurales de los complejos de Cu(II) y Cu(I) con la His111 de la proteína prion, sentando las bases para el estudio de su actividad redox.

 

Publicaciones en este tema:

  • Sánchez-López, C.; Rossetti, G.; Quintanar, L.; Carloni, P. “Structural determinants of the prion protein N-terminus and its adducts with copper ions” Int. J. Mol. Sci. 2019, 20,18.
     
  • Sánchez-López, C.; Fernández, C. O.; Quintanar, L. “Neuroprotective alpha-cleavage of the human prion protein significantly impacts Cu(II) coordination at its His111 site” Dalton Trans. 2018, 47, 9274-9282.
     
  • Arcos-López, T.; Qayyum, M.; Rivillas-Acevedo, L.; Miotto, M.C.; Grande-Aztatzi, R.; Fernández, C.O.; Hedman, B.; Hodgson, K.O.; Vela, A.; Solomon, E.I.; Quintanar, L. “Spectroscopic and theoretical study of Cu(I) binding to His111 in the human prion protein fragment 106-115” Inorg. Chem. 2016, 55, 2909-2922.
     
  • Quintanar, L.; Rivillas-Acevedo, L.; Grande-Aztatzi, R.; Gómez-Castro, C. Z.; Arcos-López, T.; Vela, A. “Copper Coordination to the Prion Protein: Insights from Theoretical Studies” Coord. Chem. Rev. 2013, 257, 429-444.
     
  • Rivillas-Acevedo, L.; Grande-Aztatzi, R.; Lomelí I.; García, J. E.; Barrios, E.; Teloxa, S.; Vela, A.; Quintanar, L. “Spectroscopic and Electronic Structure Studies of Copper(II) Binding to His111 in the Human Prion Protein Fragment 106-115: Evaluating the Role of Protons and Methionine Residues” Inorg. Chem. 2011, 50, 1956-1972.

 

Cobre, proteína alfa-sinucleína y enfermedad de Parkinson

Nuestro grupo de investigación también ha contribuído a la comprensión de cómo se une el cobre a la proteína alfa-sinucleína, una proteína intrínsicamente desordenada que forma los agregados amiloides presentes en los cuerpos de Lewi en al enfermedad de Parkinson. Hemos encontrado que el Cu(II) se une específicamente a dos sitios de anclaje en la región N-terminal de la proteína. El sitio de mayor afinidad por Cu(II) está dado por los primeros dos amino ácidos de la secuencia: Met-Asp, mientras que un segundo sitio está dado por la His50, única histidina en toda la proteína. Usando diversas técnicas de espectroscopia, cálculos de estructura electrónica y estudios de reactividad, hemos elucidado los detalles del sitio de coordinación Met-Asp con Cu(II), y hemos determinado que las metioninas Met1 y Met5 juegan un papel importante como ligantes para Cu(I) y durante el ciclo redox del complejo.

Publicaciones en este tema:

  • Gentile, I.; Garro, H.A.; Delgado-Ocaña, S.; Gonzalez, N.; Strohäker, T.; Schibich, D.; Quintanar, L.; Sambrotta, L.; Zweckstetter, M.; Griesinger, C.; Menacho-Márquez, M.; Fernandez, C. O. “Interaction of Cu(I) with the Met-X3-Met motif of alpha-synuclein: binding ligands, affinity and structural features” Metallomics 2018, 10, 1383.
     
  • Rodríguez, E.; Arcos-López, T.; Trujano-Ortiz, L.; Fernández, C.O.; González, F.J.; Vela, A.; Quintanar, L. “Role of N-terminal methionine residues in the redox activity of copper bound to alpha-synuclein” J. Biol. Inorg. Chem. 2016, 21, 691-702.
     
  • Binolfi, A.; Quintanar, L.; Bertoncini, C. W.; Griesinger, C.; Fernández, C. O. “Bioinorganic chemistry of copper coordination to alpha-synuclein: Relevance to Parkinson´s disease” Coord. Chem. Rev. 2012, 256, 2188-2201.
     
  • Binolfi, A.; Rodríguez, E. E.; Valensin, D.; D’Amelio, N.;Ippoliti, E.; Obal, G.; Duran, R.; Magistrato, A.; Pritsch, O.; Zweckstetter, M.; Valensin, G.; Carloni, P.; Quintanar, L.; Griesinger, C.; Fernández, C. O. “Bioinorganic Chemistry of Parkinson´s disease: Structural Determinants for the Copper-mediated Amyloid formation of Alpha-Synuclein” Inorg. Chem. 2010, 49, 10668-10679.
     
  • Binolfi, A.; Lamberto, G.R.; Duran, R.; Quintanar, L.; Bertoncini, C.W.; Souza, J.M.; Cerveñansky, C.; Zweckstetter, M.; Griesinger, C.; Fernandez, C.O. “Site-Specific Interactions of Cu(II) with ? and ?-Synuclein: Bridging the Molecular Gap between Metal Binding and Aggregation” J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11801-11812.

Cobre, péptido beta-amiloide y enfermedad de Alzheimer

 

La agregación del péptido beta-amiloide y su unión a cobre es uno de los eventos asociados a la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer. Nuestro grupo de investigación ha contribuido a entender la estructura electrónica y potencial de reducción de los dos complejos que se forman cuando el ión Cu(II) se une al péptido beta-amiloide. También hemos elucidado el impacto de la unión del metal en el mecanismo de formación de fibras amiloides y hemos diseñado un péptido bifuncional que es capaz de competir por cobre con el péptido beta-amiloide y modular su agregación; este tipo de moléculas pueden tener potencial terapéutico en la enfermedad de Alzheimer.

 Publicaciones en este tema:

  • Trujano-Ortiz, L. G.; González, F. J.; Quintanar, L. “Redox Cycling of Copper-Amyloid ß 1-16 peptide complexes is highly dependent on the coordination mode” Inorg. Chem. 2015, 54, 4-6.
  • Márquez, M.; Blancas-Mejía, L. M.; Campos, A.; Rojas, L.; Castañeda-Hernández, G.; Quintanar, L. “A bifunctional non-natural tetrapeptide modulates amyloid-beta peptide aggregation in the presence of Cu(II)” Metallomics. 2014, 6, 2189-2192.
  • Gomez-Castro, C.Z.; Vela, A.; Quintanar, L.; Grande-Aztatzi, R.; Mineva, T.; Goursot, A. “Insights into the oxygen-based ligand of the low pH component of the Cu2+-amyloid-ß complex” J. Phys. Chem. B. 2014, 118, 10052-10064.
     

 Cobre, péptido IAPP y diabetes tipo 2

 

 

 

 

La agregación del péptido amilina o IAPP es uno de los eventos asociados a la degeneración de células beta en el páncreas, en la enfermedad de diabetes tipo 2. Se sabe poco sobre el rol que pueden jugar metales como el cobre o el zinc en esta enfermedad, sin embargo se ha reportado que la unión de cobre al IAPP inhibe su agregación. Nuestro grupo recientemente incursionó en el estudio de la coordinación de Cu(II) a este péptido, y hemos elucidado en gran detalle la naturaleza y química de coordinación de este complejo. Nuestro resultados proveen las bases estructurales para entender el efecto inhibitorio del cobre en la agregación amiloide del IAPP.

Publicaciones en este tema:

  • Rivillas-Acevedo, L.; Sánchez-López, C.; Amero, C.; Quintanar, L. “Structural Basis for the Inhibition of Truncated Islet Amyloid Polypeptide Aggregation by Cu(II): Insights into the Bioinorganic Chemistry of Type II Diabetes” Inorg. Chem. 2015, 54, 3788-3796.
  • Sánchez-López, C.; Cortés-Mejía, R.; Miotto, M. C.; Binolfi, A.; Fernández, C.O.; M. del Campo, J.; Quintanar, L. “Copper coordination features of human islet amyloid polypeptide: The type 2 diabetes peptide” Inorg. Chem. 2016, 55, 10727-10740.

 

Cobre, proteínas gamma-cristalinas y enfermedad de cataratas

 

 

 

La enfermedad de catarata está asociada a la agregación no amiloide de la cristalinas, proteínas contenidas en el lente humano, que son altamente estables. Nuestro grupo ha recientemente incursionado en estudiar el efecto de metales como el cobre y el zinc en la agregación de las gamma-cristalinas, encontrando que estos metales pueden jugar un papel importante en la etiología de las cataratas. Nuestros resultados abren una línea de investigación interesante e original sobre la química bioinorgánica de esta enfermedad.

 Publicaciones en este tema:

  • Domínguez-Calva, J.A.; Pérez-Vázquez, M.L.; Serebryany, E.; King, J.A.; Quintanar, L. “Mercury-induced aggregation of human lens ?-crystallins reveals a potential role in cataract disease” J. Biol. Inorg. Chem. 2018, 23, 1105-1118.
     
  • Domínguez-Calva, J.A.; Haase-Pettingell, C.; Serebryany, E.; King, J.A.; Quintanar, L. “A histidine switch for Zn-induced aggregation of ?-crystallins reveals a metal-bridging mechanism that is relevant to cataract disease” Biochemistry 2018, 57, 4959-4962.
     
  • Quintanar, L.; Domìnguez-Calva, J.A.; Serebryany, E.; Rivillas-Acevedo, L.; Haase-Pettingell, C.; Amero, C.; King, J.A. “Copper and zinc ions specifically promote nonamyloid aggregation of the highly stable human ?-D crystallin” ACS Chem. Biol. 2016, 11, 263-272. This article was selected for the ACS Chem. Biol. podcast and it was also highlighted by the ACS journal Chem. Res. Toxicol. 2016, 29, 235−236.

Podcast: http://pubs.acs.org/pb-assets/audio/acbcct/acbcctv11n01.mp3

PUBLICACIONES REPRESENTATIVAS

Serebryany, E.; Thorn, D. C.; Quintanar, L. “Redox chemistry of lens crystallins: A system of cysteines” Exp. Eye Res. 2021, 211, 108707.  https://doi.org/10.1016/j.exer.2021.108707

Posadas, Y.; Parra-Ojeda, L.; Perez-Cruz, C.; Quintanar, L. “Amyloid b perturbs Cu(II) binding to the prion protein in a site-specific manner: Insights into its potential neurotoxic mechanisms” Inorg. Chem. 2021, 60, 12, 8958-8972. https://doi.org/10.1021/acs.inorgchem.1c00846

González, N.; Arcos-López, T.; König, A.; Quintanar, L.; Menacho Márquez, M.; Outeiro, T.F.; Fernández, C.O. “Effects of alpha-synuclein post-traslational modifications on metal binding” J. Neurochem. 2019, 150, 507-521. https://doi.org/10.1111/jnc.14721 *Top dowloaded paper 2018-2019.

Sánchez-López, C.; Rossetti, G.; Quintanar, L.; Carloni, P. “Structural determinants of the prion protein N-terminus and its adducts with copper ions” Int. J. Mol. Sci. 2019, 20,18.

Sánchez-López, C.; Fernández, C. O.; Quintanar, L. “Neuroprotective alpha-cleavage of the human prion protein significantly impacts Cu(II) coordination at its His111 site” Dalton Trans. 2018, 47, 9274-9282.

Gentile, I.; Garro, H.A.; Delgado-Ocaña, S.; Gonzalez, N.; Strohäker, T.; Schibich, D.; Quintanar, L.; Sambrotta, L.; Zweckstetter, M.; Griesinger, C.; Menacho-Márquez, M.; Fernandez, C. O. “Interaction of Cu(I) with the Met-X3-Met motif of alpha-synuclein: binding ligands, affinity and structural features” Metallomics 2018, 10, 1383.

Domínguez-Calva, J.A.; Haase-Pettingell, C.; Serebryany, E.; King, J.A.; Quintanar, L. “A histidine switch for Zn-induced aggregation of g-crystallins reveals a metal-bridging mechanism that is relevant to cataract disease” Biochemistry 2018, 57, 4959-4962.

Quintanar, L.; Domìnguez-Calva, J.A.; Serebryany, E.; Rivillas-Acevedo, L.; Haase-Pettingell, C.; Amero, C.; King, J.A. “Copper and zinc ions specifically promote nonamyloid aggregation of the highly stable human g-D crystallin” ACS Chem. Biol. 2016, 11, 263-272. Artículo seleccionado para el podcast de la revista en mes de Enero 2016.

Arcos-López, T.; Qayyum, M.; Rivillas-Acevedo, L.; Miotto, M.C.; Grande-Aztatzi, R.; Fernández, C.O.; Hedman, B.; Hodgson, K.O.; Vela, A.; Solomon, E.I.; Quintanar, L. “Spectroscopic and theoretical study of Cu(I) binding to His111 in the human prion protein fragment 106-115” Inorg. Chem. 2016, 55, 2909-2922.

Rivillas-Acevedo, L.; Sánchez-López, C.; Amero, C.; Quintanar, L. “Structural Basis for the Inhibition of Truncated Islet Amyloid Polypeptide Aggregation by Cu(II): Insights into the Bioinorganic Chemistry of Type II Diabetes” Inorg. Chem. 2015, 54, 3788-3796.

Trujano-Ortiz, L. G.; González, F. J.; Quintanar, L. “Redox Cycling of Copper-Amyloid b 1-16 peptide complexes is highly dependent on the coordination mode” Inorg. Chem. 2015, 54, 4-6.

Márquez, M.; Blancas-Mejía, L. M.; Campos, A.; Rojas, L.; Castañeda-Hernández, G.; Quintanar, L. “A bifunctional non-natural tetrapeptide modulates amyloid-beta peptide aggregation in the presence of Cu(II)” Metallomics. 2014, 6, 2189-2192.

Miotto, M.C.; Rodríguez, E. E.; Valiente-Gabioud, A.A.; Torres-Monserrat, V.; Binolfi, A.; Quintanar, L.; Zweckstetter, M.; Griesinger, C.; Fernández, C. O. “Site-Specific Copper-Catalyzed Oxidation of Alpha-Synuclein: Tightening the Link between Metal Binding and Protein Oxidative Damage in Parkinson´s Disease” Inorg. Chem. 2014, 53, 4350-4358.

Rivillas-Acevedo, L.; Grande-Aztatzi, R.; Lomelí I.; García, J. E.; Barrios, E.; Teloxa, S.; Vela, A.; Quintanar, L. “Spectroscopic and Electronic Structure Studies of Copper(II) Binding to His111 in the Human Prion Protein Fragment 106-115: Evaluating the Role of Protons and Methionine Residues” Inorg. Chem. 2011, 50, 1956-1972.

Binolfi, A.; Rodríguez, E. E.; Valensin, D.; D’Amelio, N.;Ippoliti, E.; Obal, G.; Duran, R.; Magistrato, A.; Pritsch, O.; Zweckstetter, M.; Valensin, G.; Carloni, P.; Quintanar, L.; Griesinger, C.; Fernández, C. O. “Bioinorganic Chemistry of Parkinson´s disease: Structural Determinants for the Copper-mediated Amyloid formation of Alpha-Synuclein” Inorg. Chem. 2010, 49, 10668-10679.

Binolfi, A.; Lamberto, G.R.; Duran, R.; Quintanar, L.; Bertoncini, C.W.; Souza, J.M.; Cerveñansky, C.; Zweckstetter, M.; Griesinger, C.; Fernandez, C.O. “Site-Specific Interactions of Cu(II) with a and b-Synuclein: Bridging the Molecular Gap between Metal Binding and Aggregation” J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11801-11812.

DISTINCIONES RECIENTES

2017 

Premio de Investigación de la Academia Mexicana de Ciencias en el área de Ciencias Exactas

2017-2020

Sistema Nacional de Investigadores (SNI), Nivel II.

2016 

Cátedra Marcos Moshinsky en el área de Química y Biología

2014-2015

Beca Fulbright-García Robles para realizar estancia sabática en el Massachusetts Institute of Technology (Prof.  Jonathan A. King).

2013

Beca del Programa de Estancias de Verano en E.U. para Investigadores Jóvenes AMC-FUMEC, para realizar estancia  en el Massachusetts Institute of Technology (Prof. Jonathan A. King).

2009

Seleccionada por la AMC para representar a México en el 59th Meeting of Nobel Laureates y el 19th Forum  dedicated to Chemistry, celebrado en Lindau, Alemania

2007

Beca L’Oreal-UNESCO-AMC 2007 para Mujeres en la Ciencia

2005-2016

Sistema Nacional de Investigadores (SNI), Nivel I.